细菌性阴道炎（BV=Bacterial Vaginosis）系常见的女性生殖道疾病，据相关调查，其发生率可能高达30%。BV的潜在危害，除了施加于患者在生理和心理层面的生活质量影响外，还包括增加早产、性病传播、HIV感染等的风险。然而，目前对于BV的发病机制仍无明确定论。早期的一些研究常将BV与一类生殖道菌群联系在一起，因为它们有着相似的群落结构：主要由厌氧和兼性厌氧的微生物组成，乳酸杆菌缺失或含量较低，整体具有较高的物种多样性，以及阴道pH值的升高。早期关于BV发病机制的研究还基于另一项经典认知：健康妇女的阴道环境应该是酸性，而正是阴道菌群中大量乳酸杆菌的存在维持了这种酸性的pH。因此，传统上，乳酸菌的优势通常被认为是健康阴道菌群的标志之一，而乳酸菌的缺失则认为是BV风险的标志！近年来人类菌群宏基因计划研究计划（HMP）对以上提及的传统认知提出了严重挑战：首先，研究发现，许多健康妇女（非BV患者）阴道菌群并非乳酸杆菌占优，特别是非洲裔妇女。甚至有研究发现，各族裔妇女在阴道pH值也有差异。需要指出的是，在许多非人类灵长类动物中，酸性环境并非常态。然而，HMP研究并不能解释为什么乳酸菌的缺失不一定代表BV高风险；换句话说，那些乳酸菌不占优的阴道菌群是如何抵御BV的？
2011年Ravel等发表于PNAS的研究基于对400位美国白人、亚裔、非洲裔和拉丁裔女性阴道菌群，首次将女性阴道菌群归为五大类（CST），其中CST I、II、III和V均为乳酸杆菌占主导的、低物种多样性的菌群，而前述与BV密切相关的菌群则被归为CST IV。这项研究是人类微生物组计划（HMP）最重要的进展之一,它为该领域构建了一套简明的理论框架。该研究团队随后一系列研究（包括发表于Annual Review of Microbiology, Science Translational Medicine) 进一步完善了该阴道菌群分类体系。英国伦敦大学学院（UCL）、大奥蒙德街医院NHS基金会信托以及坦佩雷大学医学院的Doyle和Harris等人2019年的一项研究探究了1107名马拉维乡村健康妇女的生殖道菌群（这也是目前已知样本量最大的非洲产后女性的生殖道菌群数据），他们的研究发现了两个问题：（1）乳酸杆菌在这些妇女的阴道菌群中并不占优势，甚至缺失，但这些妇女并没有报告BV症状；（2）按先前Ravel 菌群分类体系，这些妇女的阴道菌群应该多属于高BV风险的CST IV类。因此，Doyle等人的这研究与传统上关于阴道菌群的认知、以及Ravel等人的菌群分类体系相抵触。
或许正是上述原因，当Doyle等人的这项研究提交到美国微生物学会当旗舰期刊之一AEM （Applied and Environmental Microbiology）时，出现了两位审稿人支持、两位反对的“平局”。于是有审稿专家建议该杂志编辑邀请昆明动物所马占山作为第5位审稿人给出评审意见。最终该文章于2019年正式发表于AEM。确实，Doyle等人研究的正式发表将BV研究领域所存在的问题进一步以大数据的形式呈现于学术界。但是，他们的研究并没有对存在的冲突作出解释。也就是说，为什么乳酸杆菌的优势度与BV发生风险并不存在必然联系？
针对这一关键问题，博士研究生李文迪利用导师马占山研究员与哈佛大学Aaron Ellison教授合作研发的优势度网络分析框架（Ma & Eillson 2019: Ecological Monographs）, 从菌属和菌种两个水平，重新分析了Doyle等人的数据。该研究发现在“非乳酸菌占优的阴道菌群”nLDVM(non-Lactobacillus dominated vaginal microbiome)中加德纳菌（Gardnerella）被23个菌属联合抑制，而乳酸杆菌则被15个菌属联合抑制。加德纳菌是与BV关系最为密切的病原菌之一，它与乳酸杆菌都有成为生殖道菌群优势物种的潜力。对它们二者抑制作用的存在可能是nLDVM杜绝菌群内部出现绝对优势物种、保持高物种多样性的潜在机制。该研究发现在nLDVM内，与加德纳菌和乳酸杆菌呈合作互惠关系的菌属极少，而它们二者是彼此间为数不多的同伴之一。具体到物种水平，与加德纳菌合作且被其他物种抑制的乳酸杆菌为Lactobacillus iners。由此可见对于nLDVM而言，Lactobacillus iners或许与加德纳菌一样都是潜在的“敌人”，对它们的抑制作用或许是nLDVM维持稳定和健康的一种自我保护机制。此外，该研究还找到了nLDVM优势度网络的骨架结构和由高显著骨架所组成的通路，其中Finegoldia菌和Staphylococcus epidermidis是该骨架结构的核心，虽然目前关于它们的研究十分有限，但它们在nLDVM中所发挥的作用值得进一步探究。
这项研究结果以“Dominance network analysis of the healthy human vaginal microbiome not dominated by Lactobacillus species”为题，发表于Computational and Structural Biotechnology Journal（IF 6.018 > AEM=3.807），文章链接: https://doi.org/10.1016/j.csbj.2020.10.033 。李文迪为本工作的第一作者，马占山研究员为通讯作者。另外，学科组基于近年来的系列研究，还提出了一项独立于目前采用菌群分类体系评估BV风险的理论和方法；其部分研究成果已经以预印本形式发布于medRxiv（https://doi.org/10.1101/ 2020.05.23.20104208)。该预印本所报道的重要发现之一是通过优势度网络分析找到了15个BV患者菌群所特有的三角基序（trios）结构。Trios是由3-4个物种通过各自间的互作关系所构成网络结构，这种结构是菌群组成和功能实现的基本单元。构成这15个trios的物种多为BV相关的厌氧菌、作为CST分类指标的细菌以及菌群中优势度最高的细菌，且物种间相互作用关系都结构十分牢固。这15个BV患者所特有的trios不但可以作为BV个性化诊断的指标，并且催生了一个有关BV患病风险的重要假设：该病的患病风险可能并非取决于阴道菌群的CST类型，而包括这15个trios在内的其他机会性病菌的存在、特别是这些三角基序（关系）成员之间的相生相克关系可能是决定BV发生、发展机制的最重要因素。同时，他们认识到：阴道菌群多样性其实与BV风险之间也不一定存在必然联系。因此，计算生物与医学生态学学科组的系列研究对于近年来医学领域对于阴道菌群宏基因组学研究与经典BV病因认知之间所产生的矛盾议题作出了解释，同时也为建立BV更加科学合理的诊断和发生风险评估提供了理论和方法，相关技术的发明专利也已经进入了实质审核阶段。
图1. 乳酸杆菌缺失或不占主导的生殖道菌群优势度网络
图2. 乳酸杆菌缺失或不占主导的生殖道菌群优势度网络的骨架结构
