多能干细胞是个体发育的基础，也是再生医学的重要种子细胞之一。由于发育地位特殊，多能干细胞基因组具高度稳态（如小鼠胚胎干细胞的基因组变异率仅为胚胎成纤维细胞的1/100）。尽管多能干细胞较分化细胞具更强的基因组稳态维持能力，大量扩增培养、持续的DNA复制及特殊的细胞周期往往导致基因组变异，破坏其分化潜能，并产生致瘤风险，成为多能干细胞走向临床应用的首要障碍。研究多能干细胞维持基因组稳态的特殊机制，有助于解决应用中大量扩增培养产生的基因组变异难题，并能为体内胚胎发育失败或缺陷研究提供新思路。 

　　郑萍课题组长期研究多能干细胞基因组稳态特征和独特调控机制。在前期工作中，鉴定了多能干细胞基因组稳态特异关键调控蛋白因子Filia和Floped，并阐述了其作用机制及体内重要生理功能（Cell Stem Cell 2015,16(6):684-698；Cell Research 2018,28(1):69-89；PLoS Biology 2019,17(10):e3000468；Science Advances 2020,6:eaba0682）。 

　　长链非编码RNA（long noncoding RNA, lncRNA）能通过相变，和蛋白因子形成condensates, 有效增强蛋白因子浓度，从而显著提高工作效率。我们推测，多能干细胞很可能存在一些特异表达的lncRNAs，在其高效调控基因组稳态中起重要作用。为此，我们对小鼠胚胎干细胞进行不同种类的DNA损伤处理，结合RNA-seq分析，筛选到了10多个表达响应损伤处理的干细胞特异lncRNA。并针对其中1个尚未注释、且表达变化最为显著、也具物种保守性的lncRNA（命名为Discn，DNA damage-induced stem cell specific noncoding RNA）进行了深入的功能和机制分析。发现Discn对维持多能干细胞基因组稳定性至关重要，并揭示了其作用机制。Discn定位于核仁，和核仁蛋白NCL结合，阻止NCL在DNA 损伤情况下迁移到核质和RPA形成蛋白复合体，从而增强自由RPA含量。自由存在的RPA 是DNA代谢（DNA复制、修复和重组）的关键调控因子。因此，Discn-NCL-RPA轴能高效调控DNA复制和修复。 Discn也广泛表达于神经干细胞、精原干细胞等成体干细胞中，提示其有重要生理功能。我们也构建了Discn基因敲除小鼠，发现 Discn基因敲除可导致新生致死及神经发育异常，这些表型主要是由体内DNA损伤产生的严重炎症反应引起。该研究揭示了多能干细胞中lncRNA介导的基因组稳态调控新机制，研究结果 “A novel lncRNA Discn fine-tunes replication protein A (RPA) availability to promote genomic stability” 于9月22日发表在Nature Communications上。 

　　郑萍课题组的助理研究员王林与李竞争博士为该文的共同第一作者，郑萍研究员为通讯作者。该研究由国家自然科学基金（31930027、31801223）、国家重点研发计划（2016YFA0100300）资助完成。文章链接: https://www.nature.com/articles/s41467-021-25827-6。 

图1. Discn通过调节自由RPA含量高效调控基因组稳态