“如何实现健康老龄化”，事关国家发展全局，事关亿万百姓福祉。长寿老人，虽已极度衰老但仍保持相对健康，可延缓/规避重大老年性疾病。以健康长寿人群为研究对象，解析其健康老化分子机制，可对理解人类健康老化保护机制提供新的认识，对新型抗衰老干预技术研发提供新的指导依据。 

　　健康长寿/老化是遗传因素和环境因素共同作用的结果，遗传因素约占15%-35%。表观遗传学是连接环境与遗传的桥梁，其中DNA甲基化是研究最为广泛的表观修饰之一，与衰老及老年病发生关系密切。早期，甲基化DNA免疫共沉淀测序（MeDIP-seq）、Illumina 450K DNA甲基化芯片等技术已被用于探索长寿老人的DNA甲基化模式，但这些技术存在明显的覆盖偏差，仅主要覆盖启动子、基因体、增强子等区域。然而，研究表明，人类基因组绝大多数区域都是有功能的。鉴于此，中国科学院昆明动物研究所孔庆鹏团队，联合海南医学院蔡望伟团队，利用全基因组DNA甲基化测序技术（WGBS）构建了海南省57例百岁老人（年龄：102.2 ± 2.6岁）、22例高龄老人（年龄：74.0 ± 2.7岁）和32例一般老人（年龄：57.9 ± 5.0岁）外周血样本高覆盖、无偏差的单碱基分辨率甲基化图谱。该数据覆盖了人类基因组2360余万（>84%）个CpG位点。进一步分析发现，较高龄老人，百岁老人存在大量的特异高甲基化位点（较一般老人，这些位点在高龄老人中甲基化水平降低），且显著富集于以H3K9me3修饰为标志的组成型异染色质区域。异染色质丢失是衰老的重要驱动力，而高甲基化有助于维持染色质稳定。此外，分析匹配样本的转录组数据，发现百岁老人这些高甲基化的H3K9me3区域转座子倾向低表达，且许多老年病基因低表达。综上所述，该研究表明，基因组H3K9me3区域高甲基化，可能通过维持异染色质稳定，进而促进人类健康老化。 

　　该研究成果以“Hypermethylation in H3K9me3 regions characterizes the centenarian methylomes in healthy aging”为题，近日发表在国际知名期刊《National Science Review》（文章链接为：https://doi.org/10.1093/nsr/nwad067）。中国科学院昆明动物研究所肖富辉副研究员和王昊天博士为共同第一作者，中国科学院昆明动物研究所孔庆鹏研究员和海南医学院蔡望伟教授为共同通讯作者。该项目由中国科学院昆明动物研究所主导，与海南医学院合作完成，得到科技部、国家自然科学基金委、中国科学院、云南省科技厅、昆明市等基金项目的资助。 

基因组H3K9me3区域高甲基化表征百岁老人健康老化的表观遗传学基础