畜牧业的产生与扩散，使得人类可以利用草地资源生产营养丰富的肉类和乳制品，从而移居到众多不适宜种植业生产的地区，一直是考古学、历史学、民族学等多学科共同关注的问题。同时，日常摄入大量乳制品，大量的乳糖在肠道中不能及时分解而被肠道微生物所利用，会出现腹痛、腹胀、腹泻等乳糖不耐受症状（lactose intolerance）。在世界各地的牧业人群中进化产生出在肠道细胞中持续表达乳糖酶来分解乳糖，即乳糖酶持续表达（lactase persistence，LP），来适应乳制品饮食。大量的遗传学研究工作在乳糖酶基因（LCT）上游约14Kb处定位到多个受到正选择作用（positive selection）的变异位点，通过行使增强子功能提升LCT表达，从而形成LP。有趣的是，这些造成LP的变异位点在不同地区的牧业人群之间并不相同，是多次独立产生的，表现出趋同进化（convergent evolution）的特征，成为适应性进化（adaptive evolution）研究的经典案例。
近期的考古学和遗传学共同发现源自中国北方的新石器农业人群扩张，驱动了人类永久定居青藏高原，形成了今天的藏族人群。与中国北方的农业人群相比，藏族先民的生产生活严重依赖畜牧业，这在高寒牧区尤为关键。时至今日，藏族人群通过饲养牦牛、犏牛、山羊等反刍动物获取营养丰富的乳汁，并在日常传统饮食中摄入大量类型丰富的乳制品（图1）。这引出了一系列值得关注的问题：畜牧业是如何被藏族先民采纳并扩散到整个青藏高原的？藏族如何消化和适应大量乳制品中乳糖的？
图1. 青藏高原畜牧业产品：牦牛乳汁、发酵酸奶（蒋珂 摄）和酥油分离（祁学斌 摄）
中国科学院昆明动物研究所张亚平研究员和宿兵研究员团队与兰州大学董广辉教授团队开展合作，通过整合考古学和遗传学研究成果，追溯了畜牧业在青藏高原的传播历史。研究团队梳理了大量考古学资料，揭示出驯化自欧亚西部的乳用反刍动物（牛羊）于距今约4700-3600年前传播到青藏高原边缘中海拔地区，随后在距今3600年内扩散到整个高原。有意思的是，考古遗址中家犬与乳用反刍动物共存，提示家犬很可能参与了乳用反刍动物自西向东的传播，表现出从参与狩猎到辅助放牧和守护牧群的角色转变（图2）。这一推测得到了群体基因组学分析的支持：欧亚西部的家犬对青藏高原家犬具有遗传贡献；基因流发生在距今约4700-3600年前。其中，欧洲家犬中受到正选择的乳糖酶基因单倍型（前期研究发现该基因单倍型提升欧亚西部家犬消化乳糖的能力，Liu YH, et al. 2021. Mol Biol Evol）也随之传入青藏高原家犬基因组中。
图2. 青藏高原及其周边地区的家养动物遗存和乳制品残留物分布
藏族人群对乳制品的适应是否也受到欧亚西部人群的影响呢？早期研究在藏族人群基因组乳糖酶基因（LCT）上游调控功能区域发现一个的变异位点：-13838G>A（Peng MS, et al. 2012. J Hum Genet）。研究团队通过大规模筛选人群基因组数据，发现这个变异位点局限分布在藏族和与藏族具有密切关系的人群（例如夏尔巴人和巴尔蒂人）以及只在高原地区距今2800年以内的古代DNA样本中有分布，说明突变是在汉藏分离之后独立产生的。细胞水平功能实验证实该位点具有增强子活性，结合乳糖耐受测试，支持参与了藏族人群对乳制品中乳糖的消化。然而，这一功能位点在藏族人群中的频率不高（6-7%），且没有检测到正选择信号，表明藏族人群对乳制品的适应机制不同于已报道的人群，并没有受到欧亚西部人群的影响。为此，研究团队提出一个新的观点：藏族人群通过新产生的遗传变异-13838G>A获取乳糖消化功能，通过广泛使用发酵技术降低乳糖含量，分别从遗传和文化来适应富含乳制品的传统饮食。
图3. 青藏高原畜牧业的传播和高原人群对乳制品的遗传适应
有趣的是，相比与东亚地区农业地区人群和家犬，青藏高原的藏族人群和家犬都具有更高频率的乳糖酶持续表达变异，表现出趋同进化的特征，尽管两者遗传变异的起源机制完全不同。家犬作为与人类关系最为密切的伴侣动物，在本研究中起到了衔接源自欧亚西部的畜牧业传播并与欧亚东部狩猎采集和农业人群互动的作用，为多视角整合揭示史前甚至历史时期的人类活动历史提供了重要参考。研究成果以“Genetic and cultural adaptations underlie the establishment of dairy pastoralism in the Tibetan Plateau”发表在国际生物学刊物BMC Biology。中国科学院昆明动物所彭旻晟研究员、柳延虎副研究员、沈全宽博士（已毕业）、云南大学张晓华硕士（已毕业）、兰州大学董佳佳（在读博士生）为共同第一作者；中国科学院昆明动物所张亚平研究员、宿兵研究员、兰州大学董广辉教授、中国科学院昆明动物所祁学斌博士（现为昆明理工大学研究员）为共同通讯作者。云南大学、西藏大学、甘肃第一人民医院、西藏阜康医院等单位多个团队提供了协助。该工作得到第二次青藏高原综合科学考察研究、国家自然科学基金、西藏自治区重点研发计划、昆明市春城计划、兴滇英才支持计划和中国科学院青年创新促进会的支持。
论文链接：https://doi.org/10.1186/s12915-023-01707-x
