2019年10月17日，《Journal of Biological Chemistry》期刊在线发表了陈策实学科组“USP3 promotes breast cancer cell proliferation by deubiquitinating KLF5”。该工作揭示了去泛素化酶USP3部分通过去泛素化KLF5促进乳腺癌细胞的生长的功能和机制。 

　　KLF5是一种锌指转录因子，在基底型三阴性乳腺癌（TNBC）中过表达，其mRNA和蛋白水平高表达与乳腺癌患者预后不良相关。学科组之前的多项研究表明KLF5通过调控下游靶基因FGF-BP(Oncogene, 2009), mPGES1(JBC, 2013), TNFAIP2 (Oncogene, 2017)，Slug (J pathology, 2018)等的转录，促进乳腺癌细胞的增殖、干性、存活、迁移、肿瘤生长和转移。 

　　因此，KLF5是一个有潜力的治疗靶点。但是从药物研发的角度考虑，转录因子本身并不是一个理想的抗癌药物的直接靶点。因此，KLF5上游的正向调节因子，尤其是酶，可能是TNBC更好的靶标。我们之前的研究表明KLF5是一种不稳定的蛋白，可以被E3泛素连接酶(包括WWP1和SCFFbw7等) 泛素化后被蛋白酶体降解。KLF5泛素化是一个可逆的过程，可以被去泛素酶(DUBs)逆转。我们之前确定了ATXN3L (Oncotarget, 2015)和BAP1(Nature Communications, 2015)是 KLF5的DUB。然而，内源性ATXN3L蛋白迄今尚未被检测到。虽然BAP1促进乳腺癌细胞的生长和迁移，但在乳腺肿瘤中，BAP1和KLF5的表达水平是否相关尚不得而知。我们前期筛选发现USP3是KLF5的另外一个候选DUB。 

　　本研究发现USP3是KLF5一个新的DUB，敲低USP3表达导致KLF5蛋白表达下降，下游靶基因FGF-BP表达下降。USP3和KLF5蛋白在细胞核相互作用，减少KLF5泛素化水平和降解速度。功能上，抑制了USP3表达后细胞增殖受到抑制，该论文进一步证明USP3部分通过稳定KLF5蛋白水平来促进乳腺癌细胞增殖和肿瘤生长。USP3蛋白在三阴性乳腺癌的表达和KLF5正相关，它们高表达水平预示着患者预后不良。我们的研究揭示了调控KLF5蛋白的一种新的正调控机制。USP3可能是TNBC患者的一个治疗靶点，因为USP3的缺失会抑制肿瘤生长，同时使乳腺癌细胞对化疗药物更加敏感。 

　　陈策实学科组吴莹莹博士为本文的第一作者，陈策实研究员和云南省肿瘤医院陈文林副教授为共同通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金等项目的资助。 

　　文章链接：http://www.jbc.org/content/early/2019/10/17/jbc.RA119.009102 

USP3稳定KLF5蛋白促进乳腺癌