精神分裂症是一种严重的、高度遗传性的精神疾病，影响了全球约0.5-1%的人口。目前全基因组范围内的关联研究(GWAS)已经报道了200多个与精神分裂症显著相关的风险基因座，然而这些基因座内的风险变异如何影响疾病的发生目前仍知之甚少。为了鉴别风险基因座内的功能变异，罗雄剑课题组前期利用功能基因组学（Functional genomics）方法，鉴别到132个打断与转录因子结合的风险遗传变异（Nat Commun，2019）。前期的功能基因组学研究表明位于22q13.2区域的错义遗传变异（missense）rs1801311影响了与转录因子POLR2A，TAF1 (TATA Box binding Protein Associated Factor 1)和YY1 (Yin-Yang1)的结合，提示rs1801311可能是个潜在的致病遗传变异。 

　　为了进一步阐明rs1801311在精神分裂症中的作用和机制，罗雄剑课题组对rs1801311的调控机制进行了系统的研究。系列功能实验（包括报告基因实验、转录因子敲低，ChIP-qPCR、CRISPR-Cas9介导的基因组编辑等）表明rs1801311是一个具有调控功能的风险变异。表达数量性状基因座（eQTL）分析表明rs1801311在人类大脑中与NAGA表达的相关性最显著。有趣的是，染色质长程相互作用数据表明rs1801311与NAGA有染色质相互作用，提示rs1801311可能通过长程调控NAGA表达介导精神分裂症风险。进一步的研究发现rs1801311的风险等位基因(G)通过减少YY1结合影响NAGA表达。 

　　累积的证据表明精神分裂症可能是由于神经发育异常导致。因此，我们进一步深入研究了NAGA在神经发育中的潜在作用，发现其调节神经干细胞增殖和分化。转录组测序结果也表明NAGA调控与神经发育和分化相关的通路，提示NAGA可能通过影响神经发育介导疾病风险。最后，我们在中国人群样本中（N = 12138）独立证实了rs1801311与精神分裂症间的关联性。该研究利用大规模遗传关联分析、功能基因组学、表观基因组学、报告基因、基因组编辑以及神经干细胞增殖分化等系列实验，揭示了错义变异rs1801311可能通过调控远端基因NAGA介导精神分裂症风险。这项研究揭示了错义遗传变异的调控功能（即其可能通过调控远端基因表达，而非通常所认为的错义遗传变异，主要影响其所在蛋白的结构或功能）及潜在的调控机制，为疾病机制的研究提供了新的视角。 

　　该研究成果以“A missense variant in NDUFA6 confers schizophrenia risk by affecting YY1 binding and NAGA expression”为题发表于Molecular Psychiatry。中科院昆明动物所的李一凡博士研究生为本文的第一作者，罗雄剑研究员为文章的通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、云南省科技厅创新研究团队以及云南省杰出青年项目的资助。 

　　文章链接：https://doi.org/10.1038/s41380-021-01125-x