2022年1月13日，国际著名学术期刊《Cell Death & Differentiation》在线发表了重点实验室肿瘤生物学课题组题为“YB-1 is a positive regulator of KLF5 transcription factor in basal-like breast cancer”的研究论文。该研究发现Y-box 结合蛋白 1（YB-1）通过促进转录和稳定mRNA水平正调控Krüppel样因子5（KLF5）表达，并且能与KLF5蛋白相互作用共同调控下游靶基因KRT16及Ly6D，从而促进乳腺癌生长。

　　乳腺癌是全世界常见的恶性肿瘤之一，更是威胁女性身心健康的主要杀手。基底细胞型乳腺癌是一种具有高侵袭性和高复发率的恶性亚型，该亚型对传统治疗手段响应差并且缺乏相应的靶向治疗策略。转录因子KLF5是该课题组长期关注的重要基底样乳腺癌（BLBC）驱动因子之一，然而维持其在BLBC中特异性高表达的上游调控因素尚不清楚。YB-1是一种众所周知的致癌基因，在各种癌症中高度表达，包括基底样乳腺癌（BLBC）。除了作为转录因子的作用外，YB-1最近被证实作为RNA 5-甲基胞嘧啶（m5C）的结合蛋白参与了表观遗传调孔，然而其具体靶点和促癌功能尚不完全明确。临床数据库分析结果提示，在乳腺癌患者样本中YB-1和KLF5表达水平显著正相关，而抑癌因子DACH1与YB-1/KLF5表达显著负相关。机制上YB-1不仅能激活KLF5 转录，也可以通过识别并结合m5C修饰的 KLF5 mRNA来增强其稳定性。同时，DACH1则与YB-1相互作用抑制YB-1对KLF5转录调控和促乳腺癌细胞增作用。另外，研究发现核糖体S6激酶2（RSK2）能磷酸化YB-1的Ser102位点（pS102），这对与YB-1结合KLF5启动子和YB-1/KLF5的相互作用较为关键。研究证实目前选择性最好的RSK抑制剂LJH685能够明显抑制BLBC细胞系和临床患者来源细胞系中YB-1 pS102-KLF5表达；重要的是，该研究报道了LJH685的首次动物体内实验，验证了其对乳腺癌细胞移植瘤生长具有显著抑制作用。总的来说，数据表明 YB-1 在多个水平上正向调节 KLF5 以促进 BLBC 进展；新报道的RSK2-YB-1-KLF5-KRT16/Ly6D 轴为 BLBC 提供了具有潜力的临床诊断标志物和治疗靶点。

　　肿瘤生物学课题组蒋德伟研究员、博士研究生邱婷、已毕业研究生彭俊讲和李思源为该论文的共同第一作者，中科院昆明动物所陈策实研究员、周忠梅实验师和中国医科大学毛晓韵教授为共同通讯作者。该工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、云南省优秀青年基金等项目的资助。

　　文章链接：https://www.nature.com/articles/s41418-021-00920-x

图1.  YB-1-KLF5共同促进BLBC进展的机制图及本研究提出的潜在治疗策略