乳腺癌已成为全球癌症发病的主要原因,女性乳腺癌的发病率和死亡率在绝大多数国家均居于榜首。三阴性乳腺癌（TNBC）因具有更高的增殖、复发和转移率、并缺乏有效的靶向药物等原因是所有乳腺癌类型中预后最差的一种，其发病率占乳腺癌发病率的15-20%。放射治疗（IR）是三阴性乳腺癌的主要治疗策略之一，它已被广泛用于改善乳腺癌患者的局部区域控制，可以有效延长乳腺癌高危患者的生存。然而，高能量的辐射同时不可避免地对患者的正常组织造成损害。因此，近年来，通过提高放射敏感性、降低毒性和增加便利性，以尽可能低的成本实现最佳放疗效果的治疗策略越来越受到关注。 

　　近日，中国科学院昆明动物研究所陈策实团队在Advanced Science杂志上在线发表了题为“RNF126-Mediated MRE11 Ubiquitination Activates the DNA Damage Response and Confers Resistance of Triple-Negative Breast Cancer to Radiotherapy”的研究论文。该研究发现RNF126介导的MRE11泛素化是DNA损伤修复反应中的关键调节因子之一。 

　　在机制方面， RNF126与MRN复合物存在相互作用，并对MRE11的K339和K480位点泛素化，以增加MRE11的DNA外切酶活性。该作用随后促进RPA在单链DNA上的结合和ATR的磷酸化。随后DNA损伤修复以倾向同源重组修复的方式促进持续的DNA损伤修复。因此，RNF126的敲除减弱MRE11的DNA外切酶活性，增加了三阴性乳腺癌细胞和小鼠的放射敏感性。此外，作者发现IR可以通过HER2-AKT-NF-？B通路诱导RNF126表达。进一步使用双氢青蒿素抑制IR诱导的RNF126表达可以显著提高小鼠脑部三阴性乳腺癌细胞对放疗的敏感性。 

　　综上，该研究首次报道了RNF126通过非降解型泛素化MRE11激活ATR-CHK1通路的新机制。揭示了DNA发生双链断裂时IR-HER2/AKT/NF-？B-RNF126-MRE11-ATR/CHK1通路被激活，并通过该通路调控DNA损伤修复方式向同源重组修复方式偏向。双氢青蒿素作为一种有效的抗疟药物，可以抑制RNF126的表达进而增强脑部TNBC肿瘤对放射治疗的敏感性，在临床应用中具有很高的潜力。该研究找到了RNF126调控DNA损伤修复反应的新机制，也为三阴性乳腺癌放射治疗提供了新的潜在治疗靶点和策略。 

　　昆明动物研究所陈策实研究员、蒋德伟研究员和北京大学第三医院智旭副研究员为该论文的共同通讯作者。昆明动物研究所博士生刘文婧是该研究的第一作者。论文的完成得到了天津医科大学石磊和张锴教授的技术支持。该工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、云南省应用基础研究计划的资助。 

　　原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/journal/21983844

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