获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的一种严重威胁人类健康的传染病。HIV-1病毒基因组全长约9.8 kb，主要编码3种结构蛋白以及6种辅助蛋白。HIV-1感染触发先天免疫反应后，宿主细胞的模式识别受体会识别病毒的RNA和DNA，并诱导干扰素(IFNs)的产生。这些IFNs能诱导多种IFN诱导基因(ISG)的表达，其中包含多种具有抗病毒功能的基因、炎症相关的基因以及增强免疫反应的基因。然而至今仍有众多ISG的功能及分子机制尚不清楚。

平顶猴是目前证实唯一可感染HIV-1的旧大陆猴，国内分布的平顶猴物种为北平顶猴。中国科学院昆明动物研究所郑永唐研究员学科组在国际上首次发现平顶猴宿主限制因子TRIM5ɑ与CypA发生融合，TRIMCyp蛋白丧失了限制HIV-1复制的功能，从而阐明了平顶猴易感HIV-1的分子机制(Liao CH et al, 2007, AIDS; Kuang YQ et al, 2009, Retrovirology)。首次了建立HIV-1和猴免疫缺陷病毒(SIV)感染北平顶猴(Macaca leonina)艾滋病动物模型，发现HIV-1在北平顶猴体内呈现持续性低水平复制并开展了病毒-免疫学特征及免疫发病机制研究(Pang W et al, Sci Bull, 2017; Zhang MX et al, Immunology, 2017; Pang W et al, Front Immunol, 2018; Zhang MX et al, Zool Res, 2019；Zhang XL et al, J Virol, 2020；Lu Y et al, Viruses, 2022; He WQ et al, Microbes Infect, 2022；Lu Y et al, J Virol, 2023)。该课题组超过5年的纵向随访研究表明，感染HIV-1的北平顶猴类似于人类HIV-1感染精英控制者，病毒会持续存在，但发病进展缓慢。为了进一步阐明IFNs和ISG在HIV-1感染北平顶猴中的作用机制，该团队基于北平顶猴基因组和HIV-1感染转录组学研究，发现干扰素α诱导蛋白27 (IFI27)在HIV-1感染的北平顶猴中高表达，并首次验证了北平顶猴IFI27 (NPM-IFI27)能影响HIV-1病毒的复制(Pang W et al,Mol Biol Evol, 2023)。

在本研究中，郑永唐研究员学科组进一步对IFI27的抗HIV-1的活性及其分子机制进行了研究。发现HIV-1感染可诱导IFI27表达上调，且IFI27在HIV-1感染患者PBMCs中的表达也显著高于正常人。通过多种方式的IFI27过表达实验发现IFI27能显著降低HIV-1的Gag和p24水平，而敲低细胞中内源性IFI27能促进HIV-1病毒的感染。通过对不同种属IFI27的抗病毒活性进行探究，发现旧大陆猴和人科的IFI27均能较好地抑制HIV-1病毒复制，但新大陆猴的IFI27没有表现出类似的抗HIV-1活性，且IFI27抑制HIV-1病毒复制的能力显著强于其抗SIV的活性。该研究首次发现NPM-IFI27能特异性地降解HIV-1的p24和p55蛋白，从而抑制病毒复制。同时还发现NPM-IFI27肽段37-122对于HIV-1的抗病毒活性是不可或缺的并表现出了比NPM-IFI27更强的抗HIV-1活性。进一步机制研究发现NPM-IFI27是通过泛素-蛋白酶体途径来降解p24和p55蛋白，NPM-IFI27肽段37-115与p24-N的相互作用有关，而NPM-IFI27肽段76-122则与K48-Ub连接的p24泛素化有关。抑制E3泛素连接酶S期激酶相关蛋白2（Skp2）能显著缓解IFI27对p24和p55蛋白的降解。以上研究提示IFI27能通过与p24和p55互作，在Skp2的介导下通过泛素蛋白酶体途径来靶向降解p24和p55蛋白，从而抑制HIV-1病毒复制的机制（图1）。综上所述，该团队发现了NPM-IFI27具有良好的抗HIV-1活性，揭示了IFI27抑制HIV-1复制的分子机制。

图1. IFI27抑制HIV-1复制的分子作用机制

近日，相关研究结果以“IFI27 inhibits HIV-1 replication by degrading Gag protein through the ubiquitin-proteasome pathway”为题在线发表于国际著名学术期刊《Journal of Virology》(2024 Oct 30:e0135624. DOI: 10.1128/jvi.01356-24. )上。中国科学院昆明动物研究所博士研究生何文强、庞伟副研究员为论文共同第一作者，郑永唐研究员为论文通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的资助。