吉非罗齐和匹立尼酸通过调控PPARA介导的自噬以及胶质细胞功能，从而改善AD相关的病理特征

　　年初，一部电视剧《都挺好》火遍全国，大结局时剧中一直让人恨得牙痒痒的“作爹”苏大强，因患上了阿尔茨海默氏症（AD，俗称老年痴呆症）而成功“洗白”，惹出了不少人的眼泪。阿尔茨海默氏症离我们并不遥远，由它引发的故事也是常有耳闻，大多伴随着无奈与辛酸。

　　随着全球老龄化进程的加快，愈来愈多的阿尔茨海默氏症患者将给家属及社会带来沉重的负担。根据国际阿尔茨海默氏病协会的统计数据，2018年全世界有5000万老人患有痴呆，每3秒钟，就有1位患者产生；中国是阿尔茨海默氏病的重灾区，估计有1000万患者。

　　关于阿尔茨海默氏症发病机制和治疗方法的研究一直都是科研界关注的重点之一。近日，中国科学院昆明动物研究所姚永刚课题组在阿尔茨海默氏症的治疗研究上取得重要进展，该研究阐明了核受体过氧化物酶体α激动剂吉非罗齐和匹立尼酸的抗阿尔茨海默氏症分子机制。相关论文在线发表于《自噬》（Autophagy）杂志上。

　　诱导自噬，清除Aβ 

　　作为发生在老年前期与老年期的一种常见的神经退行性脑病，阿尔茨海默氏症是最常见的老年痴呆类型，其发病率随着年龄增长而显著增加。其临床表现为病人渐进性记忆丧失、认知能力下降并伴有焦虑等其他精神相关症状。

　　对于阿尔茨海默氏症的发病机制，现有很多学说，其中影响最广泛的有β-淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）瀑布理论，认为Aβ的生成与清除失衡是导致神经元变性和痴呆发生的起始事件。另一种重要学说为tau蛋白学说，认为过度磷酸化的tau蛋白影响了神经元骨架微管蛋白的稳定性，从而导致神经原纤维缠结形成，进而破坏了神经元及突触的正常功能。

　　就发病因素来看，相关的可能因素和假说多达 30 余种，易导致阿尔茨海默氏病的危险因素包括家族史、头部外伤、甲状腺病、微生物感染、受教育程度以及丧偶、独居生活等。

　　“其中血脂异常是阿尔茨海默氏症重要风险因素之一。”论文第一作者、中国科学院昆明动物研究所罗荣灿博士向《中国科学报》表示，“研究显示，β-淀粉样蛋白的过度产生以及清除不足是诱发阿尔茨海默氏症发病的关键因素。因此，促进大脑中Aβ的清除或是预防和治疗AD的重要策略。”

　　罗荣灿告诉《中国科学报》：“中国有世界上最大的老年群体，也有世界最多的阿尔茨海默氏症患者，其护理和治疗将为家庭和社会带来沉重的负担。目前临床上尚缺乏有效的阿尔茨海默氏症治愈方法或药物，因此针对阿尔茨海默氏症的新药靶点探索以及作用于新药靶点的药物一直是近些年来各大医药企业探索的方向。”

　　罗荣灿介绍说，PPARA是PPAR家族的一个成员。PPARA可通过靶向目的基因启动子区域的PPAR反应元件，从而对参与糖脂代谢以及炎症反应的基因进行调控，进而在细胞分化、发育以及新陈代谢（包括糖、脂、蛋白质的代谢）中起关键性作用。

　　“有研究发现，PPARA基因的遗传变异与阿尔茨海默氏症风险相关。自噬是溶酶体介导的一种普遍存在的机体内细胞降解自身细胞器以及功能异常蛋白的过程。大量研究表明，自噬功能障碍在阿尔茨海默氏症的发病机制中有重要作用，因此诱导自噬的发生有望成为治疗阿尔茨海默氏症的新视角。”罗荣灿指出。

　　吉非罗齐和匹立尼酸 

　　研究团队选择了吉非罗齐和匹立尼酸作为PPARA的激动剂。“之所以选定这两种药物，是因为吉非罗齐是FDA（美国食品药品监督管理局）已经批准的能用于高血脂治疗的药物，而匹立尼酸则是PPARA的代表性激动剂。”论文共同第一作者、中国科学院昆明动物研究所副研究员苏凌燕解释说。

　　该研究从分子、细胞和小鼠动物模型等多个层次开展了系统的探索。苏凌燕介绍说，在细胞层面，吉非罗齐和匹立尼酸处理神经胶质细胞U251和小胶质细胞HM后，能够诱导自噬发生，利用mRFP-GFP-LC3双荧光慢病毒体系发现，这两种药物都能诱导自噬流活性增强，并且通过siRNA干扰实验证实这两种药物诱导的自噬都依赖于PPARA。进一步的细胞实验发现，吉非罗齐和匹立尼酸促进Aβ清除，该过程也依赖于自噬。在阿尔茨海默氏症小鼠模型层面，将吉非罗齐和匹立尼酸分别以50 ?滋g/mL的浓度稀释到饮用水中，饲喂8月龄的阿尔茨海默氏症模型小鼠两个月后，行为学评估结果显示吉非罗齐和匹立尼酸可显著改善这些小鼠的认知障碍症状。进一步研究显示，吉非罗齐和匹立尼酸能够有效诱导星型胶质细胞和小胶质细胞活化，聚集在Aβ斑块周围，显著增强它们对Aβ的吞噬和降解功能，从而改善Aβ病理生理学特征，并且该效应与自噬的发生紧密联系在一起。

　　总结来看，吉非罗齐和匹立尼酸可通过激活PPARA介导的自噬，在阿尔茨海默氏症中具有重要的保护功能，显著改善了阿尔茨海默氏症小鼠受损的神经元结构与功能，并显著提升阿尔茨海默氏症模型小鼠的学习与记忆能力。这些发现，不仅进一步支持了活化星型胶质细胞和小胶质细胞对Aβ清除的重要性，佐证了两者在茨阿尔茨海默氏症治疗中的核心作用；并且找到了新的靶标PPARA，为FDA批准的治疗高血脂症的药物吉非罗齐进行阿尔茨海默氏症治疗临床试验提供了实验依据。

　　姚永刚表示，考虑到吉非罗齐是FDA批准的用于高血脂治疗的药物，对这个药物的新的适应症开发工作，非常有意义。目前姚永刚课题组与该研究所的胡新天课题组开展合作，正在利用阿尔茨海默氏症猕猴模型进行进一步实验，为吉非罗齐有效用于阿尔茨海默氏症治疗积累更多的数据。