2023年3月1日，应肿瘤生物学课题组陈策实研究员邀请，华东师范大学陈益华教授来所进行访问交流。本次访问中，陈益华教授为大家带来题为“靶向STAT3新型抑制剂的基础及转化研究初探”的精彩报告。 

　　STAT3作为潜在的抗肿瘤靶点，已有部分抑制剂进入肿瘤的临床研究，但这些抑制剂目前存在体内抗肿瘤效果较差、成药性较差以及安全性不够等问题。 

　　陈益华教授团队通过表型筛选和基于结构的药物修饰优化策略发现2-氨基-3-氰基哌啶并噻吩类化合物6f在STAT3高表达的骨肉瘤细胞株中展现出了优异的抗增殖活性，且以浓度梯度依赖的方式抑制骨肉瘤细胞中STAT3 Tyr705的磷酸化。 

　　目前大部分STAT3抑制剂只能抑制STAT3的Tyr705位点磷酸化，而不能抑制STAT3另一个氨基酸残基Ser727的磷酸化。在机体内，Tyr705磷酸化主要介导STAT3的核转录功能，而Ser727磷酸化主要介导线粒体氧化磷酸化功能，两者均能促进肿瘤的恶性增殖过程。陈益华教授团队基于STAT3双位点磷酸化在肿瘤细胞中介导生物学功能的不同建立了全新的STAT3双磷酸化抑制剂的高通量筛选实验，即表征STAT3 Tyr705磷酸化抑制活性的荧光素报告基因实验和用于表征Ser727磷酸化抑制活性的ATP抑制实验。基于该筛选系统，陈益华教授团队进行了大量化合物的功能筛选并对其中活性较好的化合物进行了机制解析。 

　　陈教授团队发现含吲哚环的四芳香杂环衍生物4c具有较好的STAT3荧光素酶抑制、ATP抑制及抗胰腺癌细胞增殖活性，深入的研究发现4c化合物能够显著抑制STAT3的双位点磷酸化、核转位及下游基因的表达，4c化合物同时抑制了STAT3 S727位点磷酸化介导的线粒体氧化磷酸化过程；陈益华教授团队发现三芳香杂环类化合物HP590能抑制多株胃癌细胞中的STAT3双位点磷酸化，而对STAT3蛋白本身没有显著影响。随后，通过分子对接、微量热泳动、细胞热转移实验证明HP590能以高亲和性和选择性的结合到STAT3的SH2结构域。此外，药代动力学研究显示HP590具有较优的口服生物利用度以及体内代谢稳定性；陈益华教授团队发现另外一个结构系列化合物WB737也能够结合STAT3的SH2结构域并抑制STAT3的双磷酸化，在动物上，WB737化合物有效抑制了胰腺癌的生长与转移并延长了小鼠的生存期，WB737化合物也能在体内显著抑制肺癌PDX的生长，且WB737具有较好的生物安全性，目前该化合物正在进行临床前评估。 

　　陈策实研究员、焦保卫研究员和蒋德伟研究员参加了本次报告。本次学术报告在大家热烈的讨论中圆满结束。 

陈益华教授做报告