男性的预期寿命通常比女性短约5年，如何延长男性的健康寿命是一个亟需解决的重要科学问题。在世界长寿人群（90岁及以上）中，男性比例仅占约四分之一，然而男性长寿老人往往表现出更佳的健康状态。因此，男性长寿老人可作为理想的自然模型，用于识别与男性健康长寿相关的保护因子或生物标志物。

DNA甲基化是重要的表观遗传修饰，与衰老及老年病发生关系密切。近年来，孔庆鹏研究员团队在女性长寿老人中揭示了多个有助于人类健康老化的表观遗传特征，包括基因组异染色质区域高甲基化（National Science Review2023; 10:nwad067）与启动子区域低甲基化熵（Aging Cell2024; 23:e14163）。此外，该团队早期研究还揭示了衰老过程中DNA甲基化在男性和女性之间存在非同步变化，并指出这种差异在男女寿命预期及老年病发生差异等方面的重要作用（Clinical Epigenetics2018; 10:133）。

近日，该团队利用全基因组DNA甲基化测序技术（Whole-Genome Bisulfite Sequencing）对男性长寿老人的特异性DNA甲基化特征进行了深入解析。该数据覆盖了基因组常染色体上超过2100万个CpG位点（≥10×），约占总CpG位点的84.1%。研究发现，与女性长寿老人相比，男性长寿老人表现出显著的表观遗传年龄加速现象，这与其良好的健康状态形成鲜明对比，提示其可能确实存在男性特异的健康老化表观调控机制。进一步通过比较男性长寿老人（年龄：97.0±3.0岁）、女性长寿老人（年龄：102.2±2.6岁）、男性一般老人（年龄：64.5±7.5岁）和女性一般老人（年龄：64.5±9.8岁），团队鉴定出男性长寿老人特异的DNA甲基化差异区域。这些特异性区域可作为表征男性长寿潜力的重要标志物。生物信息学分析显示，这些差异甲基化区域可能通过调控老年疾病（如肿瘤）相关基因表达，抑制疾病的发生，从而促进男性的健康老化。该研究从全基因组视角揭示了男性长寿人群确实存在大量特异DNA甲基化修饰，而深入分析提示后者与肿瘤等重大老年疾病的规避密切相关。该研究发现不仅为男性长寿老人数量较少但健康状况更佳提供了科学解释，还为深入理解男性特异的健康老化分子调控机制提供了重要的新证据。

以上研究成果以“Methylome analysis in long-lived men deciphers DNA methylation modifications associated with male longevity in humans”为题，于2025年1月8日在国际权威期刊Cell Reports在线发表。中国科学院昆明动物研究所肖富辉副研究员（现任宁波大学医学部研究员）为论文第一作者。中国科学院昆明动物研究所孔庆鹏研究员和肖富辉副研究员为共同通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、云南省基础研究专项、中国科学院基础研究领域优秀青年团队、春城计划等项目的支持。

文章链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)01509-2

图1.全基因组DNA甲基化测序分析揭示男性长寿老人确实存在特异的DNA甲基化修饰