2003年，研究人员在荷兰和意大利的两个帕金森病（PD）家族中首次确定了一个具有潜在致病性的PD风险基因，即DJ-1功能缺失突变。然而，当科学家们在小鼠上敲除DJ-1基因后，这些“病鼠”既没有出现典型的PD样症状，也没有显著的黑质多巴胺神经元死亡。因此，DJ-1功能缺失突变究竟是不是导致PD的“真凶”？

为了回答这个科学问题，中国科学院昆明动物研究所研究员胡新天与毛炳宇团队密切合作，以树鼩为模型，利用AAV介导的原位基因编辑技术敲除树鼩黑质DJ-1基因，在建立树鼩PD模型的同时，开展发病机理研究。

首先，关于实验动物的选择。小鼠的纹状体并未分化为尾状核和壳核，其运动模式主要局限于二维平面，难以复现人类三维空间的复杂运动特征。而且，小鼠的黑质多巴胺神经元比灵长类小得多，对病理压力的耐受性可能不同。相比之下，灵长类的近亲树鼩拥有与人类相似的尾状核-壳核分化结构，且黑质神经元大小更接近灵长类，同时具有复杂的三维精细运动模式。此前，团队成员利用偏侧黑质注射MPP⁺成功在树鼩上复制出PD核心症状。因此，树鼩是用于PD研究的理想模式动物。

其次，为了高效敲除树鼩黑质DJ-1基因，揭示DJ-1功能缺失与PD发生的因果关系，研究团队设计了一套高质量的AAV-CRISPR/Cas9原位基因编辑系统。经过多角度的体外验证，挑选高效的敲除载体包装成高质量的AAV9转导工具，然后递送至树鼩的双侧黑质，特异性敲除神经元中的DJ-1基因。经过8个多月的行为学观察，5只DJ-1敲除树鼩中，4只出现了典型的PD症状——静止性震颤、运动迟缓、步态异常、姿势不稳，PD总评分达8-12分，与人类PD的表现高度相似。而且，给它们注射左旋多巴后，症状明显缓解，这也符合临床诊断PD的“金标准”。病理检查进一步揭示这些具备PD临床症状的树鼩黑质多巴胺神经元丢失超过60%；出现了α-synuclein 129位丝氨酸磷酸化（pS129αSyn）聚集，这是PD患者中Lewy病理的关键标记物。

重要的是，对于那只不发病的树鼩（编号：TS#4），它接受了完全相同的基因编辑操作，病毒转导效率（85%）和DJ-1敲除水平（降低约40%）与其他4只PD树鼩无差异，却几乎没有症状，黑质多巴胺神经元存活率高达94%，未见pS129αSyn聚集。这个案例不仅类似临床调查中携带DJ-1突变却不发病的人，而且提示DJ-1缺失可能不足以100%致病，还需要其他触发因素，即α-synuclein的磷酸化和聚集。基于这一发现，团队提出了一个“病理开关”模型：DJ-1敲除 → 若触发pS129αSyn聚集 → 多巴胺神经元大量死亡 → PD；若未触发pS129αSyn聚集 → 神经元存活 → 不发病（见下图）。这一发现不仅为"DJ-1单基因敲除可引发PD"提供了因果性的动物实验证据，同时揭示了pS129αSyn聚集是连接DJ-1敲除与PD发生的关键环节。

研究意义：1）该研究建立了首个能完整复制PD核心特征的DJ-1基因敲除动物模型，为理解“PD风险基因-环境交互作用”开辟了新途径。2）成功创制了一个成本低廉、操作方便、能用于PD早期发病标记物筛选与干预靶点发掘的全新模型。

该研究以Nigral DJ-1 gene knockout in tree shrews can induce phosphorylated α-synuclein aggregation and all key phenotypes of Parkinson's disease为题，于2026年8月29日发表在Cell Death & Disease期刊上。胡新天、毛炳宇、昆明动物所教授Chris Turck以及正高级工程师吕龙宝为论文的通讯作者，昆明动物所副研究员李浩，助理实验师梅乐艺，博士研究生茶靖美、李昕泽，硕士研究生杨纪僮，以及昆明医科大学第一附属医院副主任医师雷小光为共同第一作者。该研究主要得到了科技部脑科学与类脑研究重大项目、科技部重点研发计划、云南省科技厅、中国科学院的资助。

文章链接https://www.nature.com/articles/s41419-026-09139-5

原位敲除树鼩双侧黑质DJ-1与PD发生的工作模型（Li et al., 2026, Cell Death Dis）。DJ-1敲除能否最终导致PD发生的关键环节在于是否出现pS129αSyn聚集。