随着高效抗反转录病毒治疗(ART)普及，HIV感染者生存期显著延长，全球 50岁及以上老年HIV感染者已从2015年约 540 万增至2023年的约990万。然而，老年感染者即便获得持续病毒学抑制，仍普遍存在免疫重建不良，机会性感染、非艾滋病相关合并症及死亡风险显著升高。其发生机制尚不明确，是艾滋病研究领域亟待阐明的重要科学问题。

中国科学院昆明动物研究所郑永唐团队长期聚焦HIV/SIV感染与免疫衰老研究，前期基于老年SIV感染猕猴模型证实，免疫衰老显著加速艾滋病疾病进程(Zheng HY et al, Scientific Reports, 2017；Zheng HY et al, Cellular & Molecular Immunology, 2022)（图1）。沿此线索，郑永唐团队与昆明医科大学、云南省传染病医院开展合作。云南省传染病医院长期承担全省艾滋病患者的诊疗与随访工作，建立了大样本、长随访的 HIV感染者队列。依托该队列，三方围绕老年艾滋病患者免疫重建障碍开展了历时多年的系统性研究，系列成果陆续发表于AIDS、BMC Infectious Diseases和Immunity & Ageing杂志。

临床确证：大样本长期随访明确老年感染者免疫重建不良的事实。团队对云南省1622例接受ART的HIV感染者进行了长达9年随访。结果显示，各年龄组病毒抑制率均超过95%，年龄并不影响抗病毒治疗的病毒学疗效；但随访期末老年组仅32.21%实现完全免疫重建（CD4⁺ T细胞 ≥ 500个/μl且CD4/CD8比值≥ 0.8），显著低于青年组的52.16%和中年组的39.29%。50岁以上启动ART是免疫重建不全的独立危险因素，且老年患者因骨髓抑制、肾功能损伤等药物不良反应更换治疗方案的比例更高。该研究在大样本人群中确证了50岁以上启动 ART是免疫重建不全独立危险因素，提示老年患者亟需个体化临床管理（AIDS, 2024）。

模型构建：建立免疫重建风险预测模型并筛选关键预测因子。团队基于5408例HIV感染者的基线临床数据，系统筛选并构建了完全免疫重建的Cox列线图预测模型，纳入感染途径、基线CD4⁺ T细胞计数、基线CD4/CD8比值、确诊至启动ART间隔以及血小板、血糖、肌酐、血红蛋白、谷丙转氨酶共9项独立预测因子，可在治疗起始阶段预估ART后4~6年实现完全免疫重建的概率。模型具有良好的区分度（C指数0.78，AUC约0.8）、校准度和临床净获益，且预测因子均为常规临床检测指标，便于临床早期识别高危患者，指导方案调整（BMC Infectious Diseases, 2025）。

表型解析：描绘老年感染者免疫衰老的细胞学景观。团队进一步对146例不同治疗状态的HIV感染者进行T细胞亚群多色流式分型分析，在细胞水平揭示老年感染者免疫重建迟滞的表型基础：初始T细胞减少、效应记忆细胞扩增，细胞活化（HLA-DR、CD38）、耗竭（PD-1、TIGIT）及衰老（CD57）标志物持续高表达，ART难以完全逆转；老年组CD4⁺ T细胞计数恢复至500个/μl以上约需5年，青年组仅需约1年。研究还发现CD4⁺ EM3和CD8⁺ EM2亚群与疾病进展相关且不受年龄因素干扰，为免疫重建评估提供了潜在生物标志物（Immunity & Ageing, 2025）。

机制阐明：揭示 STING-JAK-STAT 信号轴并提出干预新靶点。团队首次对老年HIV感染者CD4⁺ T细胞活化过程开展时序转录组动态分析，在120例独立样本中完成验证，鉴定出40个受衰老与HIV感染协同调控的核心基因。研究发现，老年感染者活化的CD4⁺ T细胞中干扰素基因刺激因子（STING）异常高表达，且与 CD4⁺ T细胞数量减少显著相关；机制上，STING 过度激活通过诱导SHP-1/SHP-2磷酸化，抑制JAK1-STAT1信号通路，导致干扰素-γ（IFN-γ）分泌缺陷。该发现揭示了天然免疫接头蛋白STING 通过抑制JAK1-STAT1信号通路削弱CD4⁺ T细胞功能的新机制，深化了对衰老与HIV感染协同损伤免疫功能的认识。体外实验进一步证实，STING 抑制剂H151可使CD4⁺ T细胞IFN-γ分泌提升3.1倍，并减轻T细胞异常活化与耗竭，为改善老年HIV感染者免疫重建提供了潜在的干预靶点（Immunity & Ageing, 2026）。

上述系列研究阐释了老年 HIV 感染者免疫重建障碍的临床特征、风险因素、细胞表型与分子机制，提出了潜在干预靶点，为老年 HIV 感染者的免疫重建风险预警、免疫状态评估与个体化管理及靶向STING的免疫干预策略研发提供了新思路（图2）。

该系列工作由昆明动物所、昆医大药学院与云南省传染病医院合作完成。昆医大和昆明动物所联合培养博士研究生李娜（现任职云南省传染病医院）、昆明动物所副研究员郑宏毅为系列论文主要共同第一作者。昆明动物所研究员郑永唐、昆医大药学院教授沈志强为共同通讯作者。研究获国家重点研发计划、国家自然科学基金、云南省重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项等项目资助。

图1. 老年SIV感染猕猴模型揭示免疫衰老加速艾滋病疾病进程。

左：衰老导致骨髓、胸腺等免疫器官功能退化，外周血初始T细胞减少、记忆T细胞增多，呈现免疫衰老表型，从而加速SIV/HIV感染的疾病进程（Sci Rep, 2017）；右：衰老与SIV感染的双重作用诱导老年感染猴淋巴结生发中心内滤泡CD8⁺ T细胞异常增多，并伴随STAT3信号过度活化，导致细胞功能异常（Cell Mol Immunol, 2022）。

图2：老年 HIV 感染者免疫重建障碍系列研究概览

发表文章链接：

[1] Li N#, Zheng HY#, He WQ, He XY, Li R, Cui WB, Yang WL, Dong XQ, Shen ZQ, Zheng YT*. Treatment outcomes amongst older people with HIV infection receiving antiretroviral therapy: A nine-year retrospective study. AIDS, 2024; 38(6):803-812.

https://www.semanticscholar.org/paper/Treatment-outcomes-amongst-older-people-with-HIV-Li-Zheng/25cfa1e49b2eaa95e5f9340e60b0b80c96238c81

[2] Li N#, Li R#, Zheng HY#, He WQ, Duan RF, Li X, Tian RR, Li HQ, Dong XQ, Shen ZQ*, Zheng YT*. Establishment and evaluation of a predictive model for immune reconstitution in people living with HIV after antiretroviral therapy. BMC Infectious Diseases, 2025; 25(1):264. doi: 10.1186/s12879-025-10673-4.

https://link.springer.com/article/10.1186/s12879-025-10673-4

[3] Li N#, Zheng HY#, Li W, He XY, Zhang M, Li X, Tian RR, Dong XQ, Shen ZQ*, Zheng YT* . Limited restoration of T cell subset distribution and immune function in older people living with HIV-1 receiving HAART. Immunity & Ageing, 2025; 22(1):3. 

https://link.springer.com/article/10.1186/s12979-024-00497-2

[4] Li N#, Zheng HY#, Li X#, Hu XL, Chen ZH, He XY, Zhang M, Yang LM, He WQ, Dong XQ, Shen ZQ*, Zheng YT*. STING-mediated JAK-STAT suppression drives CD4+ T cell dysfunction in aging people living with HIV. Immunity & Ageing, 2026.

https://link.springer.com/article/10.1186/s12979-026-00597-1