本报记者袁野（生活新报 8月8日第A22—A23版 ）

人类自诞生以来，就在与各种疾病不断斗争中生存和繁衍。上世纪20-40年代，青霉素的诞生使当时的不治之症肺结核等疾病能得到有效治疗。此后，各种新型抗菌药物不断被研制出来并投入使用，人类的健康水平大为提高。然而，抗生素不断问世，抗药性的病菌也相继花样翻新。就在去年，人们甚至亲手创造了“刀枪不入”的超级细菌。正当人们被超级细菌搞得焦头烂额时，致命的眼镜王蛇毒液却帮了我们一个大忙。最近，中国科学院昆明动物研究所动物模型与人类疾病机理重点实验室生物毒素与人类疾病课题组的张云研究员和李文辉副研究员成功地从眼镜王蛇毒中提取出了一种抗菌肽，这种抗菌肽不仅有望代替日常生活中的抗生素，也成为了人们战胜超级细菌的最后一根救命稻草。

致命毒液的秘密

要认识这种抗菌肽，首先应该认识一下拯救我们的功臣——眼镜王蛇。这种世界上体型最大的毒蛇一度是云南众多山区的丛林霸主，性情凶猛的眼镜王蛇依仗其庞大的体型和致命的毒液，常常将其他毒蛇当作腹中之物，就连当地的捕蛇高手对眼镜王蛇也是忌惮三分。说到眼镜王蛇的毒液，那可能是上帝创造的最令人生畏的攻击武器。眼镜王蛇的毒液为“混合型毒”，一条成年眼镜王蛇一次排毒量为300多毫克，如果不小心被它咬上一口，简直可以堪称“死亡之吻”。不过对于李文辉来说，眼镜王蛇的毒液却有着超乎想象的魔力。

在过去的10年中，李文辉一直致力于两栖动物抗菌肽的研究，而能够接触眼镜王蛇抗菌肽的研究，是在一次偶然的机会。所谓的抗菌肽，是一种参与固有免疫的小分子多肽，具有广谱抗菌活性，构成宿主防御细菌、真菌等入侵的重要分子屏障。从上世纪90年代开始，李文辉就开始专心研究两栖类的抗菌肽。“我们发现中国分布着很多两栖类动物，这为我们的研究提供了大量的资源储备。在研究中我们发现，两栖类里的臭蛙科蕴含的抗菌肽种类是最丰富的。此后我们便将研究的中心转移到臭蛙科，用了10年的时间把在中国收集到的所有臭蛙的九个种全部研究了一遍，新发现的抗菌肽大概有700多种。”李文辉告诉记者，直到去年，抗菌肽的研究才告一段落，除了从臭蛙身上发现的700多种抗菌肽以外，李文辉和其他研究院总共做了接近1500种的抗菌肽研究。要知道，全世界已经报道的抗菌肽有约3000种，光李文辉等就贡献了将近一半。

为何李文辉会花如此大的力气在抗菌肽的研究上呢？原来从十几年前，李文辉就已经注意到，随着人们对于抗生素的过分依赖，对于临床上的微生物感染，特别是细菌感染这一块，常用的那些临床上的抗生素基本失去了杀菌的效果。特别是去年在印度出现的超级细菌，临床上的所有的抗生素对它都失去了效果。“这是一个很重要的信号，我们对于抗生素使用的现状必须进行改变。”对临床医学颇有研究的李文辉说，目前国内对于抗生素耐药性这一方面的监控没有西方做得好，中国是国际上公认的抗生素滥用的国家之一，这也导致中国面临临床上的耐药菌要比欧洲国家严重得多。尽管卫生部已经开始将抗生素纳入配方药物，但目前的监管依然存在很多漏洞。“目前最常见的情况是，你使用抗生素的时候有可能会带来细菌的抗药性，以后你再得这种病的话，原来用的抗生素就没用了。”

正是基于这样的背景，世界各国的科学家们都在努力寻找抗生素的替代品，希望能够解决抗生素失效的问题，而超级细菌的诞生更是增加了这种诉求的迫切性。

可替代抗生素的抗菌肽

此时，李文辉和国内外众多科学家同时将目光转移到了抗菌肽上。“抗菌肽早已不是什么新鲜玩意儿，在医学领域，人的免疫系统是由两大块组成，一种我们称为先天性免疫系统，基本上就是以抗菌肽为主。”李文辉介绍，从人类进化的角度说，人体中的抗菌肽最重要的任务就是在微生物过来的时候杀灭微生物，减轻感染。

研究抗菌肽之所以在国际上引起重视，还有一个重要的原因是，它的作用机制跟现在有的抗生素不太一样。“目前的抗生素在杀死细菌时，针对的是细菌特异性的靶点来进行的，而抗菌肽是针对细菌本身的结构进行攻击，效果要比针对特异性靶点来得更快些。从另一个角度来看，抗菌肽在作用时主要是破坏细菌的细胞壁，而细菌要想改变细胞壁的成分十分困难，所以在使用抗菌肽时不像传统的抗生素那样容易产生耐药性。”也正是因为这些特性，抗菌肽从发现之初就引起了国际上的广泛关注。

实际上，要从动物身上筛选具有活性的抗菌肽并没有太多的技术含量，关键是看能不能选择合适的物种来做，因为不同物种的抗菌肽种类和活性有很大的区别，科学家们之所以不断寻找新的抗菌肽，就是希望能够筛选出活性好、具备临床应用前景的抗菌肽。尽管李文辉已经从臭蛙科提取了700多种抗菌肽，但让他有些失望的是，眼前的这些抗菌肽或多或少存在着致命的缺陷。“首先这些抗菌肽在水溶液里边容易失去活性，这就意味着它们不适用于药物开发，因为要作为医药的话，抗菌肽首先要在水溶液里边发挥作用；其次，这些抗菌肽在生理盐溶度稍微高一点的情况下也会失活；第三个问题是，我们现在做的抗菌肽开发是用蛋白质分子全合成的方式来做的，因此成本很高，目前生产相同剂量的抗菌肽药比传统的抗生素成本要高100倍。即便今后可以进行规模化生产，抗菌肽的生产成本也要比传统抗生素高出10倍以上。”

“十项全能”的毒蛇肽 事实上，抗菌肽容易失活一直是阻碍其在临床医学上进一步应用的关键。李文辉在研究两栖类动物的同时，也在试着研究其他种类的动物，试图寻找新的突破口。一次偶然的机会，李文辉发现隔壁实验室里正在进行眼镜王蛇毒液的分析，并已经成功构建了眼镜王蛇CDI文献读库。在阅读文献时，李文辉发现眼镜王蛇的毒液里含有一种特殊的家族分子，表达的方式和抗菌肽十分相似，这引起了李文辉的兴趣。

一直以来，人们都没能从眼镜王蛇这样的爬行动物体内找到抗菌肽的存在，李文辉曾一度怀疑，难道像毒蛇这样的爬行动物不需要抗菌肽的庇护吗？按照生物进化的规律，鱼类进化成两栖类，两栖类进化到爬行类，爬行类独立演化，一边是鸟类，一边是哺乳类，在这个系统里边，在鱼类中已经发现了抗菌肽分子，在鸟类和人类中也发现了抗菌肽分子，唯独在爬行类动物中始终没有发现这类型的分子结构。“有趣的是，这种分子在低等动物中发现了，在高等动物中也发现了，但中间演化阶段的却没有发现。除非只有一个可能，那就是哺乳动物和鸟类并不是由爬行动物进化而来的。”

显然，这样的推断很难站得住脚。李文辉也始终相信，爬行类动物体内同样有抗菌肽的存在，只是还未找到罢了。而李文辉在眼镜王蛇的毒液里找到的这个特殊的家族分子，很有可能帮助他破解一直以来的困扰。在对眼镜王蛇体内的这一分子进行了更进一步研究后，李文辉确定这就是科学家们在爬行类动物身上苦苦寻找的抗菌肽。“没想到眼镜王蛇的抗菌肽竟然隐藏在毒液当中，怪不得之前人们始终无法从蛇类体内找到抗菌肽。”

接下来的研究让李文辉更加兴奋，他发现眼镜王蛇的抗菌肽具有惊人的特性，跟之前发现的其他抗菌肽相比，它具有难以企及的稳定性。“首先，它在水溶液和高盐浓度下表现得十分稳定；其次，与之前发现的大多数抗菌肽的二硫键结构相比，眼镜王蛇的抗菌肽（毒蛇肽）属于线性肽，在分子结构上要比二硫键简单很多。”李文辉介绍，一般情况下，人工要合成一个二硫键要涉及一系列复杂的工序，合成两对二硫键的话十分困难，而三对二硫键，靠合成基本上是很难实现的。但对于线性肽，由于其简单的结构合成起来简直是易如反掌。“也就是说，人们在合成毒蛇肽的化合物时要容易很多。”除此之外，毒蛇肽还具有一个不可比拟的优势，那就是拥有广阔的抑菌谱，特别是对于常见的包括大肠杆菌等临床类菌株都十分有效。正是基于这些特性，李文辉申请眼镜王蛇抗菌肽作为国家重大专新药专项，并在今年获得批准。

临床应用前景可期

“国家重大新药专项启动的目的就是开发我国具有知识产权的新药。在此之前，我国获得国际认可的知识产权、新药少得可怜，仅仅只有一种，就是治疗疟疾的青蒿素。但它不属于抗菌肽，而是属于西药类别。”从目前的研究进度来看，李文辉发现的毒蛇肽确实具有非常好的市场前景。

当然，新事物总会遭到各方的质疑。当眼镜王蛇抗菌进入研究阶段之后，李文辉听到了各种各样的质疑。其中人们最担心的是，从致命毒液里提取出来的抗菌肽，在帮我们抵抗细菌的同时，是否会要了我们的命？对于这样的担忧，李文辉在开始研究时就已经考虑到。事实上，李文辉在收集眼镜王蛇的毒液时，曾经和死亡擦肩而过。“所谓不入虎穴焉得虎子，要收集毒液，就必须捕捉到眼镜王蛇。”让李文辉记忆犹新的是，为了收集足够的毒液，他曾跟随其他科学家到文山去寻找这种致命的毒蛇。“在山腰上，我们碰到了一条成年的眼镜王蛇，我们这些不速之客显然惹怒了它，当它颈部膨扁，将身体前部1/3竖立起来时，当地的捕蛇专家警告大家眼前的这条眼镜王蛇即将发动攻势。”此时的李文辉第一次感觉到了死亡的恐惧，好在捕蛇专家迅速按住了这条眼镜王蛇的七寸，并成功地收集到了毒液。“要知道，眼镜王蛇会以迅雷不及掩耳之势发起攻击，人们常常因为猝不及防而一命呜呼。”

在对毒液的研究中，李文辉也小心翼翼。李文辉发现，尽管眼镜王蛇的毒液里含有能够轻松致命的神经毒素，但从其中提取的抗菌肽本身却没有这类毒性。不仅如此，毒蛇肽甚至要比其他的抗菌肽安全很多。在目前研发的大部分抗菌肽中，只要达到50微克/毫升的剂量就对真核细胞有细胞毒性了。“也就是说，这些抗菌肽只要达到了一定浓度后，不仅会杀死外界入侵的细菌，同时也会杀死人体内部正常的细胞，这无疑很难在临床上使用。不过对于毒蛇肽来说，至少当它最大剂量在200-400微克/毫升浓度的时候，也没有表现出任何毒性。我们将毒蛇肽一共作用在7株不同的真核细胞上，均没有表现出真核细胞毒性，这再一次证明了毒蛇肽具有难以比拟的低细胞毒性。”

就目前的情况来看，毒蛇肽在临床医学方面的应用一片光明。一方面，抗生素耐药性已经是全球性的难题，现在临床上应用的一线抗生素已经很危险了，加上目前也没有新型的东西对付细菌，每个国家都希望能够尽快开发出新型的药物代替抗生素；另一方面，由于中国跟印度接壤，不排除出现超级细菌暴发的可能，因此寻找抗生素的替代品显得更加迫切，目前，毒蛇肽无疑是我们摆脱滥用抗生素困境最大的筹码。