季维智研究员长期坚持灵长类研究，围绕灵长类早期胚胎发育调控，干细胞多能性和人类疾病的猴模型及致病机理等科学问题，形成了从体外受精、胚胎早期发育、基因编辑以及干细胞等系统研究体系。在灵长类生殖和发育的分子机制，干细胞的自我更新和分化调控等方面都有新的发现，在国际上首次获得了猴多能性干细胞，开启了靶向基因编辑建立灵长类动物模型的研发和应用。季维智研究员的系列研究成果，为中国灵长类研究的国际化并跻身于世界先进行列发挥了重要作用。主要研究方向有： 

1. 灵长类体外生殖体系优化和胚胎发育机理新发现 

人的受精和胚胎发育是人生命开始的事件。受伦理约束，我们不能直接研究了解清楚。借助于建立猴的体外研究平台，可望深入理解胚胎早期发育调控和胚层分化等重要科学问题。 

猴和人都有月经周期，每次排一个卵。建立有效的超数排卵和体外受精、胚胎培养体系是研究灵长类生殖发育的基础。季维智研究团队突破了猕猴人工诱导排卵的技术障碍，阐明了激素与卵质量的关系，解决了猕猴超数排卵的难题；建立了灵长类卵成熟和胚胎无血清培养体系，克服了血清的复杂成分的不可控和可能的病毒污染，使体外受精体系效率大大提高，受精率从60%提高至90%以上，囊胚发育率从30%提高到60%以上（Hum Reprod.2001；Am J Primat2007;Theriogenology 2008; 2009；Cloning and Stem Cells, 2008；）；首次成功实现了猕猴精子的冷冻保存（Cryobiology 2000），并开展了精子冷冻机制的研究，解决了猕猴精子来源受季节性限制的问题。在相关领域发表论文30余篇。 

季维智团队在突破生殖机理研究的基础上，利用体外受精和培养，率先揭示了猴生殖成熟、胚胎发育与年龄、激素和季节等因素的相关性（Mol. Reprod. Devel2001；Biol. Reprod. 2001;Reproduction2002;Hum Reprod2003），优化了体外培养体系。克服了灵长类体细胞核移植的瓶颈，首次实现猕猴体细胞克隆胚胎在体外发育至囊胚（Hum Reprod2006;Reproduction, 2007），否定了美国科学家以前认为灵长类克隆胚胎发育不能超过8细胞的武断结论，揭示了人类治疗性克隆的可行性（Science，2003）。通过对早期胚胎甲基化的研究，发现猴8细胞胚胎甲基化水平与胚胎的正常发育密切相关；供体细胞核甲基化异常，其再程序化受损，因而影响克隆胚胎正常发育（Hum Reprod2006；2007;Biol Reprod2006;Cloning and Stem Cells, 2008）。揭示了猕猴早期胚胎发育中，在去甲基化的同时发生了再甲基化的过程，修正了经典学说认为早期发育中只存在去甲基化的理论；并发现DNA甲基化酶和去甲基化酶的时空差异表达是导致这一现象的原因之一，干扰甲基化酶的表达，能促进早期胚胎的发育（Cell Research，2017）。 

2.  首次建立了灵长类多能性胚胎干细胞系 

干细胞多能性是干细胞研究最重要的研究内容之一，获得多能性胚胎干细胞是研究多能性以及保证干细胞自我更新和分化的关键基础。之前，仅有啮齿类成功分离了能够形成嵌合体的多能性胚胎干细胞。关于灵长类是否存在多能干细胞和能否形成嵌合体，美国科学家对此持否定的观点（Cell，2012），即灵长类不存在多能性胚胎干细胞。季维智研实验室究于2015年首次获得嵌合体和早期生殖细胞嵌合的食蟹猴胚胎干细胞系（Cell Stem Cell，2015），国际同行高度评价这一成果不仅为系统研究胚胎干细胞多能性、也为满足人类医学研究提供了坚实基础。基于对猴体外胚胎发育的系统研究，季维智研究员是我国最早开展灵长类干细胞研究的学科带头人。他对胚胎干细胞分离、信号通路对干性维持和自我更新等都有系列研究和新发现，为灵长类多能性胚胎干细胞系的建立和相关研究奠定了良好的基础。（Stem Cells，2005a; b；Stem Cells，2007；J. Biol. Chem.，2008；Cell Research，2009；Reproductive BioMedicine，2009；Cell Research，2010；Plos One，2011；J Neurosci Res. 2012；Stem Cells and Development.2013）， 

季维智研究团队还围绕干细胞临床转化所关切的重要问题，在灵长类干细胞标准化、规模化培养、分化以及移植的技术都有创新。建立了三维培养体系，促进了猴和人干细胞规模化生产（Biomaterials2015;Stem Cell Reports, 2016）；建立了灵长类成纤维细胞直接转分化为端脑神经上皮干细胞的体系，并验证了移植干细胞在灵长类动物体内的安全性和有效性。发现移植的神经干细胞在小鼠和猴子的脑内细胞的命运以及影响细胞命运的因素具有显著的差异，进一步说明了利用灵长类动物评价干细胞安全性和有效性的重要性（Biomaterials，2016）。 

3.  推进了人类疾病的猴模型建立及致病机理研究 

鉴于在生理及行为学方面与人类的高度相似，人类疾病的灵长类动物模型对探索疾病的致病机理和治疗有重要意义。但由于灵长类动物复杂的生理机制，基因修饰技术在灵长类动物上的应用非常困难。季维智团队基于对灵长类动物生殖生理的长期研究和建立的系统生殖技术体系，在2010年成功实现了转基因猴，成为当时中国第一家、国际上第三家实现转基因猴的实验室（PNAS，2010），为后续的靶向基因编辑技术在灵长类的应用打下了坚实的基础。国际社会高度关注靶向基因编辑技术在灵长类动物实现，认为对人类复杂疾病的致病机理的理解和治疗有重大推动作用（Nature, 2013）。2014年，季维智与国内一些实验室合作，组织了靶向基因编辑技术建立灵长类动物模型的研究（在其实验室完成了主要工作）。在国际上首次报道了食蟹猴和猕猴基因编辑模型（Cell，2014；Cell Stem Cell，2014；Cell Research，2015），使我国在该领域激烈的国际竞争中处于领先，被评价为里程碑式的突破。其研究结果证明：对灵长类动物不仅可以实现基因的定点突变，还可以同时进行多基因突变。近期又利用靶向基因编辑技术在灵长类动物基因同源重组（基因敲入）取得了突破。这一系列工作引领了国际灵长类动物模型的研究，为人类疾病的研究和治疗提供了较好的平台。 

利用基因编辑猴模型解决了其它动物模型（如啮齿类）中无法回答的致病机理问题。代表性工作包括：RTT综合征猴模型的病理和行为表型与病人十分相似，认知和行为的异常可能与MeCP2基因的缺失导致脑发育的异常相关；免疫调控通路和转录组表达异常，心脏、大脑等组织的缺陷可能是雄性致死的原因；帕金森病（PD），杜氏营养不良综合征（DMD），肌萎缩侧索硬化（ALS）等疾病猴模型也已经在药物研发和临床前研究方面规模化应用（Hum. Mol. Genet. 2015 a; b; c;Sci. Rep.2015）。 

至2017年2月，发表论文150余篇。在Cell，Cell Stem Cell，PNAS，JBC，Stem Cell Reports, Biomaterials, Stem Cells，Biol. Reprod.，Hum. Reprod.等杂志以通讯作者或第一作者发表SCI论文70余篇。其中，2014年在Cell发表的基因编辑猴的论文被评价为人类疾病模型建立的里程碑性工作（Nature，2014）、入选2014年世界十大科技进展（MIT，2014）、2014年Cell最佳论文（Cell，2015）、2014年世界最成功的8大事件之一（Nature，2015），对推动疾病机理研究和治疗将产生深远影响。据Aitmetric统计，该论文是高水平论文中的前5%,在8602篇论文中排名第50。季维智多次应邀在国际会议上报告。2015年12月，在美国国家科学院，美国国家医学科学院，英国皇家学会和中国科学院主办的人类基因组编辑峰会（International Summit on Human Gene Editing）上应邀做非人灵长类基因编辑报告。2015，2016年先后获得中国细胞生物学会授予终身贡献奖；中国细胞生物学会干细胞分会创新成果奖；被选为世界经济论坛（World Economic Forum）生物技术理事会理事（2016-2018）；获云南省自然科学一等奖1项，2等奖3项。