近期，国际知名期刊Redox Biology发表了中科院昆明动物研究所题为Melatonin alleviates morphine analgesic tolerance in mice by decreasing NLRP3 inflammasome activation的研究论文。该研究发现褪黑素可抑制吗啡诱导的NLRP3炎症小体激活，进而拮抗吗啡镇痛耐受，阐明了褪黑素-吗啡联合使用能提高吗啡镇痛效果，减轻长期吗啡使用引起镇痛耐受的分子机制。 

　　疼痛是影响人类健康的重大疾病，是临床最普遍的病症之一，严重影响人们的生活质量。吗啡是临床上广泛使用的镇痛剂，但长期使用会引起镇痛耐受和成瘾等副作用，寻找能够缓解吗啡镇痛耐受等副作用的药物，是目前迫切需求。褪黑素俗称“脑白金”，它具有抗氧化、抗炎症等功效。我们前期动物实验研究表明，预先用褪黑素处理细胞和小鼠，能够拯救吗啡诱导的线粒体功能异常，进而拯救吗啡诱导的自噬，最终阻断吗啡诱导小鼠镇痛耐受行为（Feng et al. 2013. Autophagy 9: 1395-406）。但是，在已成功构建的吗啡镇痛耐受的小鼠模型中，注射褪黑素能否增强吗啡的镇痛效果？如果有效果，这种褪黑素拮抗吗啡镇痛耐受的具体分子机制是什么没有阐释。 

　　在本研究中，姚永刚课题组与合作者从分子、细胞和小鼠动物模型等多个层次开展了系统的研究。发现在已经形成吗啡镇痛耐受的小鼠模型中，给予褪黑素处理，仍能够缓解吗啡镇痛耐受。进一步研究发现，慢性吗啡注射会诱导氧化自由基（ROS）活性升高，组织蛋白酶B（CTSB）蛋白释放增多，并诱发NLRP3炎症小体的激活；预先注射褪黑素可抑制NLRP3炎症小体的激活，最终缓解吗啡镇痛耐受的形成（图1）。同时我们还发现，吗啡和褪黑素联合使用，能够提高同剂量吗啡的镇痛效果。该研究深入阐述了褪黑素拮抗吗啡镇痛耐受的分子机制，有望为临床镇痛实践中探索褪黑素-吗啡联合使用提供理论依据和参考。 

　　姚永刚课题组的博士研究生刘前进与副研究员苏凌燕为该论文的共同第一作者，姚永刚研究员与苏凌燕副研究员为共同通讯作者。该工作同时得到昆明动物研究所郑萍研究员和中国科学技术大学薛天教授、熊伟教授和周荣斌教授的大力帮助。 

　　上述研究得到国家自然科学基金委和中国科学院脑功能联结图谱先导专项、前沿重点研究项目等的资助。 

　　论文全文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231720303098 

图1. 褪黑素抑制NLRP3炎症小体激活，阻断吗啡镇痛耐受行为