阿尔茨海默病（Alzheimer disease ，AD）是一种与衰老密切相关而复杂的多因素疾病，其发病机理十分复杂。AD主要的神经病理特征为β-淀粉样蛋白沉积形成斑块及微管蛋白tau过度磷酸化形成神经纤维缠结。尽管之前的AD病人脑组织样本和模型小鼠研究已经报道，在AD神经元退行性病变过程中存在着明显的表观调控改变和功能失调，这其中就包括：DNA甲基化和去甲基化。 作为机体重要的表观调控系统，DNA甲基化和去甲基化参与诸多生物学过程， 同时，也与许多疾病发生发展密切相关。 但是，发生在AD神经元退行性病变中的DNA甲基化和去甲基化异常改变的特征如何? 以及其是否参与和影响AD神经元退行性病变?

　　为了回答上述问题，李家立课题组利用AD病人脑组织样本和3xTg AD模型小鼠，检测和分析了AD神经元退行性病变中DNA去甲基化的动态变化特征， 并对在AD神经元退行性病变中可能的作用及机理进行了深入研究。5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）是DNA去甲基化的重要中间产物，其介导的表观调控涉及许多生物学过程。该研究发现AD病人和3xTg AD小鼠的大脑皮层和海马等脑区5hmC水平发生显著丢失。点杂交及hMeDIP-seq结果发现，在AD小鼠中，与神经胶质细胞相比较，神经元5hmC整体水平表现出更为明显的降低，生物信息学结果表明5hmC丢失与神经元生存和突触可塑性相关基因的表达失调关系最为密切。目前研究认为，5-甲基胞嘧啶（5mC）转化为5hmC的过程主要由TET酶家族催化调节。研究发现，AD病人和模型小鼠大脑皮层及海马区域中TET酶水平显著降低，提示这可能是导致5hmC水平下调的重要原因。为了明确TET酶不同亚型在AD中的作用，研究人员将TET酶家族3成员的酶活性区域在AD小鼠海马进行过表达，发现TET3酶活性区域能够有效改善小鼠神经元退行性病变，包括减少Aβ沉积、老年斑形成以及tau蛋白过度磷酸化和神经纤维缠结形成； 同时，研究还发现突触功能及LTP也得到显著改善。这项研究揭示了5hmC介导的表观调控失调在AD神经元退行性病变过程中的重要作用，对深入理解由DNA甲基化和去甲基化异常变化在衰老相关的神经退行性疾病中的生物学作用有重要意义。

　　该项工作于2020年10月15日在FASEB Journal杂志在线发表（https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1096/fj.202001271R）。 李家立研究员为该论文通讯作者，昆明动物研究所博士研究生张莹、北京大学博士研究生张钟玉、昆明动物研究所博士研究生李连伟和博士研究生徐开宇为该论文的共同第一作者，该工作同时得到香港中文大学周熙文助理教授、美国匹兹堡大学Herrup Karl教授、华中科技大学刘恭平教授以及昆明动物所马占山研究员的大力帮助。上述研究得到国家自然科学基金委和科技部重点研发计划等的资助。