精神分裂症是一种严重的精神疾病，给患者及其家庭和社会带来了巨大的经济和精神负担。精神分裂症的遗传力高达80%，表明遗传因素在这种疾病中起主导作用。单核苷酸多态性(SNPs)捕获了约23%的精神分裂症遗传力，表明常见遗传变异在精神分裂症中的重要作用。全基因组关联研究(GWASs)表明3p21.1区域的遗传变异与精神分裂症风险具有极强的关联性。然而，3p21.1风险基因座内的致病性遗传变异及其潜在的分子调控机制和致病机理目前尚不清楚。罗雄剑课题组前期利用功能基因组学(Functional genomics)方法在3p21.1区域鉴别到一个打断与CTCF结合的功能调控变异rs2535629 (Nat Commun, 2019)。 

　　为了进一步阐明rs2535629在精神分裂症中的作用和机制，罗雄剑课题组对rs2535629的调控机制进行了系统的研究。系列功能实验（包括报告基因实验、ChIP-AS-qPCR、转录因子敲低，CRISPR-Cas9介导的基因组编辑等）表明rs2535629是一个具有调控功能的风险变异。表达数量性状基因座（eQTL）分析表明rs2535629与人类大脑中3个远端基因(GLT8D1、SFMBT1和NEK4)的表达相关。进一步基因表达分析表明与对照组相比，SFMBT1在精神分裂症患者的神经元（由诱导的多能干细胞分化而来）中表达显著下调(P=8.90×10^-4)。染色质长程相互作用数据表明rs2535629与SFMBT1的启动子区域有相互作用，提示rs2535629可能通过长程调控SFMBT1表达介导精神分裂症风险。 

　　累积的证据表明精神分裂症可能是由于神经发育异常导致的。因此，研究人员进一步研究了Sfmbt1在神经系统发育中的作用，发现Sfmbt1调控神经干细胞的增殖和分化。同时转录组数据表明Sfmbt1调控与神经功能和神经系统疾病相关的通路。树突棘密度分析也表明Sfmbt1调控树突棘的形态发生和密度。这些证据支持Sfmbt1可能通过影响神经发育介导精神分裂症易感。最后，我们在中国人群中独立证实rs2535629在中国人群中也与精神分裂症显著相关。这项研究在分子水平上阐明了精神分裂症风险变异rs2535629对SFMBT1的调控机制，并提供了风险变异与精神分裂症病因之间的机制联系。 

　　该研究以“Regulatory Variant rs2535629 in ITIH3 Intron Confers Schizophrenia Risk By Regulating CTCF Binding and SFMBT1 Expression”为题发表于Advanced Science。中科院昆明动物所的李一凡博士，马昌国博士和李世武博士为本文的共同第一作者，罗雄剑研究员为文章的通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、云南省科技厅创新研究团队以及云南省杰出青年项目的资助。 

　　文章链接：https://doi:10.1002/advs.202104786 

　　图注：rs2535629通过改变CTCF结合调控SFMBT1的表达，进而影响神经发育和精神分裂症风险