2型糖尿病是一种糖代谢异常及相关代谢紊乱的慢性疾病，以胰岛素抵抗、高胰岛素血症和进行性胰腺β细胞衰竭为特征，好发于中老年人群，是一种典型的衰老相关疾病。随着病程延长，持续的高血糖如不加以控制，会发生严重的慢性并发症，累及微血管、大血管、肾脏、自主神经和视网膜等。约6.3%的糖尿病患者足部会发生微血管病变、神经损伤和组织缺氧，对外界刺激（如疼痛、温度变化等）反应不敏感甚至丧失，容易发生皮肤破溃和感染，形成糖尿病足溃疡（图1）。20%的糖尿病足溃疡患者需要低位截肢，而截肢后的患者5年死亡率超过70%。因此，糖尿病足溃疡是糖尿病患者最严重的并发症之一，临床治疗包括控制血糖、改善微循环、营养神经、控制感染、局部清创和促进创面修复等，但糖尿病足溃疡创面往往迁延不愈，即便愈合也容易因足部畸形和应力改变反复发生破溃，致残率和死亡率居高不下，严重影响糖尿病患者及其家庭的生活质量，给患者本人、家庭和社会造成沉重的医疗、经济和心理负担。
图1. 糖尿病足溃疡的病因和发病机制 (Zhang et al. Aging and Disease. 2024)
细胞衰老是细胞在受到内外应激条件下发生的不可逆细胞周期阻滞，是个体衰老的重要表现。已有研究证实，急性创伤会诱导细胞应激和衰老，衰老细胞可通过分泌组织因子促进伤口愈合，清除衰老细胞反而阻碍伤口的愈合，但衰老细胞在慢性疾病相关溃疡中的作用并不十分清楚。衰老调控与功能研究学科组通过对临床糖尿病足溃疡患者及年龄匹配的非糖尿病骨折患者的创面皮肤、脂肪和肌肉组织研究发现：糖尿病患者创面的各层组织都有衰老细胞累积，伴随大量细胞衰老相关分泌表型（Senescence-Associated Secretory Phenotype，SASP）因子的产生。进一步的对照和分层研究证实：高血糖是诱导细胞衰老的主要因素，而年龄为次要因素。为了研究衰老细胞对糖尿病创面愈合的作用，研究组以瘦素受体基因突变小鼠（db/db）为对象，采用高脂饲料诱导为2型糖尿病模型，在此基础上创建皮肤创伤模型，发现糖尿病小鼠创口各层组织都出现了衰老细胞的累积，且创口愈合速率显著低于野生型小鼠，这一结果和临床2型糖尿病足溃疡患者的情况高度一致。研究组进一步利用选择性清除衰老细胞的化学小分子（Senolytic）清除衰老细胞后动态监测小鼠创面的愈合情况。出乎意料的是，与急性创面情况（清除衰老细胞阻碍创面愈合）相反，清除糖尿病小鼠的衰老细胞可有效促进创面愈合（图2）。这一结果刷新了衰老细胞对创伤修复作用的传统认知，即在急性创伤中衰老细胞有利于创面愈合，而在慢性创面中衰老细胞的存在反而阻碍创面的修复。这为急性创伤（如烧伤、冻伤、锐器伤、辐射伤等）和慢性溃疡（如糖尿病足、静脉性溃疡、动脉性溃疡、创伤性溃疡、压力性溃疡等）的治疗提供了重要的科学依据和新型治疗策略。
图2. 衰老细胞在糖尿病创面中的生物学作用 (Samarawickrama et al. Theranostics. 2024)
近期，上述研究结果以Clearance of senescent cells enhances skin wound healing in type 2 diabetic mice为题，以Original Article形式在诊断治疗学SCI期刊Theranostics发表。同时，研究组提出了靶向衰老细胞治疗糖尿病足溃疡的新型策略，以Revolutionizing Diabetic Foot Ulcer Care: The Senotherapeutic Approach为题的Review发表在衰老领域经典期刊Aging and Disease上。在上述工作中，云南省第三人民医院内分泌科和骨科提供了珍贵的临床样本，中国科学院昆明动物研究所完成了动物模型的创建、干预和临床样本的分析。何永捍研究员及云南省第三人民医院内分泌科李文博士为论文的共同通讯作者，昆明动物研究所留学生Priyadarshani Nadeeshika Samarawickrama（硕士）和大理大学硕士研究生张桂琴为论文的共同第一作者，中国科学院上海药物研究所张翾团队为动态监测创面衰老细胞的累积提供了重要的支持。
以上研究工作得到国家重点研发计划“主动健康和人口老龄化科技应对”重点专项、国家自然科学基金委、中国科学院率先行动“引才计划”、云南省基础研究项目和云南省“兴滇英才支持计划”等项目的支持。
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