长期大量饮酒导致的肝脏疾病被称为酒精性肝病（Alcohol-associated liver disease，ALD）。ALD初期通常表现为脂肪肝，如不加以控制则可发展成酒精性肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝癌。戒酒是控制ALD最有效的方法，但大部分病人即使知道ALD的危害也难以或不愿戒酒。临床上激素类药物是治疗晚期ALD的一线药物，但效果极其有限。肝移植是挽救ALD肝炎和肝硬化患者生命的最后手段，但高昂的移植成本、有限的肝源、移植后肝功能恢复差及严重的并发症等极大地限制了肝移植的临床应用。因此，急需开发一种有效的ALD治疗手段。

酒精进入人体后，约90%在肝脏代谢，先经过乙醇脱氢酶催化代谢为乙醛（Acetaldehyde，ACH），ACH再通过乙醛脱氢酶代谢为乙酸，最终转化为二氧化碳和水排出体外。除酒精的直接毒性外，酒精代谢过程中产生的活性氧和代谢产物ACH对肝脏损伤最为严重。何永捍研究团队通过体外研究发现：单次、高剂量的ACH暴露足以导致肝脏主要细胞（如肝细胞和肝星状细胞）发生不可逆的细胞周期阻滞，即细胞衰老（Cellular senescence）。研究团队进一步利用酒精液体饲料（Lieber-DeCarli alcohol liquid diet）喂养小鼠，成功建立ALD小鼠模型并发现：持续的酒精摄入会诱导小鼠肝脏细胞的衰老和肝脏功能降低。团队前期联合开发了多个可选择清除衰老细胞的小分子（Senolytic）^1–3，通过清除肝脏衰老细胞有效抑制非酒精性肝病的进展⁴。那么，ACH诱导的细胞衰老是否参与了ALD的病理过程？靶向干预这些衰老细胞是否可治疗ALD？课题组首先利用可选择性清除衰老细胞的化合物ABT263干预ALD小鼠，发现ABT263能有效清除肝脏的衰老细胞并显著降低肝脏脂肪的沉积，但同时却增加了肝损伤指标ALT及外周血甘油三酯的水平。究其原因，ABT263可同时清除衰老的肝细胞和肝星状细胞，而后者对肝脏具有保护作用⁵。此外，ABT263本身会导致血小板毒性。肝脏转录组数据分析也发现ABT263可抑制脂肪合成关键基因、上调能量代谢基因的表达，但同时也激活了补体C3途径（图1左）。这些结果提示：ABT263清除肝脏衰老细胞可产生多种生物学效应，增强肝脏代谢功能的同时可能产生潜在的毒副作用。

因为酒精代谢需要烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）的参与，NAD⁺在延缓衰老、维持染色体稳定性、降低炎症和增强代谢等方面被广泛报道。鉴于清除衰老肝星状细胞可能产生毒副作用，研究人员利用NAD⁺的前体物质烟酰胺（Nicotinamide，NAM）研究其对肝脏细胞衰老及ALD的作用。体外研究发现利用NAM干预ACH暴露的肝脏细胞24小时，即可有效地抑制ACH 诱导的细胞衰老及衰老相关分泌表型（Senescence-associated secretory phenotype，SASP）。在ALD模型中，NAM不仅能有效抑制小鼠的肝脏衰老表型，还能显著地降低肝脏炎症、脂肪堆积和外周血脂水平，最终阻断ALD的进展，使肝功能得以恢复（图1右）。转录组数据也提示NAM抑制肝细胞衰老相关基因表达的同时，还能有效地上调能量代谢基因（如Sirt1）。因此，补充NAM一方面可增强肝脏对酒精的代谢，另一方面还能保护肝细胞免受酒精代谢产物ACH的损伤。值得注意的是，如果肝脏细胞完全衰老后才进行NAM干预，则很难逆转细胞衰老的相关指标，提示在ALD初期和进展期实施NAM干预最为有效。

综上所述，不同类型的肝脏细胞（肝细胞和肝星状细胞等）衰老后可能发挥生理或病理性作用，靶向肝脏细胞衰老治疗ALD应权衡健康收益和潜在风险。相较于直接清除肝脏衰老细胞，抑制肝脏细胞衰老可能是一种更为安全有效的ALD治疗策略。鉴于衰老细胞作用的多样性，开发器官靶向（如团队前期联合开发的肝靶向蛋白降解体系LIVTAC）⁶或细胞特异的干预手段（如特异性地清除衰老的肝细胞而非星状细胞），有望在提高药效的同时降低器官毒副作用，也是细胞衰老相关疾病治疗的发展趋势和目标。

图1. 清除衰老细胞或抑制细胞衰老对酒精性肝病（ALD）的作用。

上述研究以Therapeutic Potential of Nicotinamide and ABT263 in Alcohol-Associated Liver Disease through Targeting Cellular Senescence为题发表于Wiley旗下生物医药期刊MedComm。中国科学院昆明动物研究所硕士研究生Naheemat Modupeola Gold、浙江中医药大学丁秦超博士和哈佛大学杨洋博士为论文的共同第一作者，中国科学院昆明动物研究所何永捍研究员和浙江中医药大学的李松涛教授为论文的共同通讯作者。以上研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国科学院西部之光交叉团队、云南省基础研究计划和云南省“兴滇英才支持计划”等项目的支持。

论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/mco2.70086

参考文献：

1. He Y, Zhang X, Chang J, et al. Using proteolysis-targeting chimera technology to reduce navitoclax platelet toxicity and improve its senolytic activity. Nat Commun. 2020;11(1):1996.

2. He Y, Li W, Lv D, et al. Inhibition of USP7 activity selectively eliminates senescent cells in part via restoration of p53 activity. Aging Cell. 2020;19(3):e13117.

3. Ge M, Hu L, Ao H, Zi M, Kong Q, He Y. Senolytic targets and new strategies for clearing senescent cells. Mech Ageing Dev. 2021;195:111468.

4. Yang Y, Jn-Simon N, He Y, et al. A BCL-xL/BCL-2 PROTAC effectively clears senescent cells in the liver and reduces MASH-driven hepatocellular carcinoma in mice. Nat Aging. 2025. doi:10.1038/s43587-025-00811-7

5. Krizhanovsky V, Yon M, Dickins RA, et al. Senescence of activated stellate cells limits liver fibrosis. Cell. 2008;134(4):657-667.

6. Chen C, Pan Y, Yang X, et al. Liver-targeting chimeras as a potential modality for the treatment of liver diseases. J Control Release. 2024;374:627-638.