2025年12月8日，由中国科学院昆明动物研究所、云南大学生命科学学院等单位合作完成的研究成果标题为“Modifying Glucose Metabolism Reverses Memory Defects of Alzheimer’s Disease Mice”发表在国际学术期刊Advanced Science。

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种以脑内β-淀粉样蛋白斑块和tau缠结沉积为主要病理特征的神经退行性疾病，临床上表现为进行性记忆障碍和认知功能衰退，目前尚缺乏能够真正逆转或阻断病程的有效治疗手段。尽管近年来多种抗 Aβ 药物在早期患者中表现出一定疗效，但对于病程已进展到中晚期的患者，如何真正改善甚至逆转记忆缺陷，仍是全球性的重大科学难题。葡萄糖是脑能量代谢的主要底物，其中由内皮/胶质细胞表达的Glut1以及神经元表达的Glut3共同维持脑内葡萄糖供应。既往研究发现，AD患者脑内Glut1表达下降，而在AD模型小鼠中敲低Glut1会进一步加重认知缺陷和Aβ斑块负担，这与“脑能量拯救（brain energy rescue）”假说相吻合，提示通过改善葡萄糖摄取与线粒体氧化磷酸化功能，有望成为晚期AD干预的重要突破口。

该工作围绕阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）“晚期还能不能被挽回”这一核心问题，使用药物SL-ZF-01通过调控葡萄糖代谢、修复脑能量危机可以逆转AD中晚期的记忆缺陷，解析了在晚期 AD 小鼠中逆转记忆缺陷的新机制，提出并验证Aging-Alzheimer-Rescue假说，即AAR假说。为了验证AAR假说，该研究将阿魏酸（ferulic acid）和庚酸（enanthic acid）两种分子通过酯键合成在一起，生成了一种新的多靶点活性化合物SL-ZF-01（简称 SL），并通过核磁共振、质谱等手段明确了其化学结构和纯度。在经典阿尔茨海默病小鼠模型APP/PS1小鼠中，研究者重点考察了在病程已进展到晚期（16月龄左右）时SL的干预效果，结果发现：SL 治疗能够显著加快AD小鼠的学习能力，恢复空间记忆损伤，并一定程度上减轻脑内 Aβ 斑块负担。

为了研究SL的药效原因，研究团队使用空间转录组学技术系统分析了不同年龄和处理条件下小鼠（4月龄野生型4WT、24月龄野生型24WT、24月龄AD小鼠24AD、24月龄AD小鼠且长期接受SL治疗24SL）的基因表达特征。研究者发现了一类具有高度特征性的基因集：在从4WT到24WT的正常衰老过程中呈上调趋势、从24WT进入24AD时出现下调趋势、24AD接受SL治疗并进入24SL后恢复表达水平。研究结果验证了Aging-AD-Rescue（AAR）假说：即“衰老-阿尔茨海默病-挽救”的基因表达模式。这些AAR 基因集大量富集了氧化磷酸化、糖酵解、ATP 生成等能量代谢相关通路。

进一步研究发现，在健康衰老过程中，大脑特别是海马区域的Glut1表达随年龄升高；在 AD 小鼠中这一补偿机制被打断，Glut1 在海马区尤其是树突区域出现下降，能量供应进一步恶化；SL长期干预后，多个年龄阶段的AD小鼠海马中Glut1水平均明显上调，脑内ATP含量也得以恢复；Glut3表达同样呈现类似的AAR模式，提示神经元的葡萄糖利用也被重新激活。利用Glut1抑制剂 Bay-876的验证实验进一步表明，单独抑制Glut1会明显降低海马能量代谢水平；但在SL 的存在下，Glut1表达和ATP水平在很大程度上能被挽救。这些结果共同指向：通过上调 Glut1/Glut3、恢复葡萄糖摄取与利用，是 SL 逆转晚期 AD 小鼠记忆缺陷的核心机制之一。